La Première Guerre mondiale a marqué le « passage à l’âge adulte », tant pour le CICR que pour la Croix-Rouge en général. Intervenant sur une échelle encore jamais imaginée, les Sociétés nationales ont mis à disposition des volontaires pour les services d’ambulances et autres activités menées derrière les lignes de front, tandis que le CICR étendait son action de protection des prisonniers de guerre.

Le CICR a ouvert l’Agence internationale – un bureau central pour les listes de prisonniers et l’envoi de colis d’articles de secours. Il a aussi étendu son action afin d’inclure les messages destinés aux civils (très nombreux à se trouver derrière les lignes ennemies et coupés de leurs proches).

Dans le cadre de son action visant à s’assurer que le droit humanitaire reste adapté aux nouvelles réalités, le CICR a lancé un appel en février 1918, demandant aux belligérants de cesser d’utiliser des gaz toxiques.